CCR5 closes the temporal window for memory linking, ovvero CCR5 chiude la finestra temporale per il collegamento della memoria. Questo il titolo dello studio e la questione da approfondire. Un gruppo di ricercatori dell’università della California di Los Angeles ha recentemente pubblicato su Nature un lavoro sulla memoria, l'organizzazione e il collegamento dei ricordi, introducendo infine la possibilità di sperimentare un farmaco, già utilizzato nei pazienti affetti da HIV, per preservare il collegamento tra ricordi recenti.

I ricordi si formano in un contesto particolare e spesso non vengono acquisiti in modo isolato – spiegano i ricercatori - Il tempo è una variabile chiave nell'organizzazione dei ricordi, in quanto gli eventi vissuti a breve distanza hanno maggiori probabilità di essere associati in modo significativo. "In questo studio dimostriamo che un aumento ritardato dell'espressione del recettore della chemochina C-C di tipo 5 (CCR5), un recettore immunitario ben noto come co-recettore per l'infezione da HIV, dopo la formazione di un ricordo contestuale determina la durata della finestra temporale per associare o collegare quel ricordo ai ricordi successivi. L'espressione ritardata di CCR5 nei neuroni della CA1 dorsale del topo determina una diminuzione dell'eccitabilità neuronale, che a sua volta regola negativamente l'allocazione della memoria neuronale, riducendo così la sovrapposizione tra gli insiemi di memoria della CA1 dorsale. La riduzione di questa sovrapposizione influisce sulla capacità di un ricordo di innescare il richiamo a un altro e quindi chiude la finestra temporale per il collegamento dei ricordi stessi. I risultati dimostrano anche che l'aumento dell'espressione neuronale di CCR5 e del suo ligando CCL5, legato all'età, porta a una riduzione del collegamento dei ricordi nei topi anziani, che può essere invertita con un knockout di CCR5 e un farmaco approvato dalla Food and drug administration statunitense che inibisce questo recettore. I risultati forniscono indicazioni sui meccanismi che determinano la finestra temporale per il collegamento della memoria".

Abbiamo chiesto alla professoressa Daniela Pietrobon, ordinaria di Fisiologia all'università di Padova, dove insegna Fisiologia generale e Neurobiologia, di aiutarci a esplorare e quindi comprendere questo studio complesso. "Si tratta di uno studio molto interessante perché definisce il meccanismo molecolare di questo timing: il collegamento tra le memorie dura solo un certo tempo, ed è importante che questo avvenga. I ricordi vengono collegati in tempi brevi e questo ha senso perché collegano fatti che hanno maggiore rilevanza. Si immagini se noi dovessimo collegare uno all’altro tutti i ricordi della nostra vita, sarebbe davvero troppo".

“Fondamentali per la formazione dei ricordi sono le cosiddette tracce della memoria (engram), che rimangono nel nostro cervello e sono particolari insiemi di neuroni che vengono attivati durante l'acquisizione della memoria stessa. Fino a qualche anno fa queste tracce della memoria erano un'ipotesi, ora si sono sviluppate tecniche che permettono di marcare e individuare i neuroni formanti le tracce. Il background da cui è partito questo studio ci dice che se due memorie vengono acquisite entro un breve tempo l'una dall'altra avviene una sovrapposizione dei neuroni che vengono attivati, cioè delle tracce, ed è questo che poi permette il linking di cui parlano ora i ricercatori. È stato fatto un test comportamentale sui topi di mezza età per valutare questo collegamento. I topi vengono messi in un ambiente A e, a distanza di tempo, vengono spostati in un secondo contesto, l’ambiente B e due ore di permanenza in questo secondo ambiente, viene loro dato uno stimolo forte, che induce una reazione di paura. Questo shock viene registrato dai topi, i quali ne acquisiscono la memoria, si chiama fear memory. Riportati poi, in un secondo momento, nell'ambiente B, i topolini avranno una reazione di paura, anche senza ricevere nessuno stimolo. La cosa interessante ora è questa: i topi hanno questa reazione di paura anche se vengono messi nell'ambiente A, in cui non hanno mai ricevuto uno shock. Questo però succede solo se l'esposizione nei due ambienti è avvenuta entro un tempo breve, entro cinque ore. Se invece tra l'esposizione nell'ambiente A e quella nell’ambiente B passano dodici ore, questa reazione di paura non viene registrata: la reazione di paura si ha solo se l'esposizione avviene in tempi brevi. Si sa che l'ippocampo è una regione del cervello particolarmente importante per la memoria spaziale, ed era già stato visto precedentemente che il collegamento delle memorie avviene perché si attua una sovrapposizione dei neuroni dell’ippocampo formanti le tracce di memoria dei due contesti se, appunto, l'esposizione avviene entro breve tempo”.

“Premesso questo, lo studio fa un passo avanti: i ricercatori, infatti, indagano il meccanismo molecolare, quello che fa sì che avvenga questo collegamento. Dimostrano che, in seguito all'esposizione nel primo ambiente, si ha un aumento dell'espressione del recettore CCR5 proprio nei neuroni della famosa traccia di memoria. Un aumento dell'espressione che avviene però con un certo ritardo, cioè questa espressione comincia ad aumentare dopo 5-6 ore. Inoltre, l’aumento di espressione nei neuroni di questo recettore diminuisce la eccitabilità, ovvero la facilità con cui questi neuroni diventano attivi in seguito a uno stimolo”.

Nature research paper: CCR5 closes the temporal window for memory linking https://t.co/qckTd8C7P7

— nature (@Nature) May 26, 2022

Ma perché un neurone entra a far parte di una traccia della memoria? “Una precisazione, partendo da studi precedenti. Abbiamo tanti neuroni nell'ippocampo, eppure in seguito all'esposizione in un certo contesto solo alcuni neuroni vengono attivati e diventano parte di questa traccia, di questa engram. Cos'è che fa sì che quei neuroni della stessa area cerebrale dell'ippocampo diventino parte della traccia e altri neuroni invece no? Ecco, studi precedenti hanno visto che questo è legato alla competizione tra neuroni: vincono quelli che hanno un livello di eccitabilità maggiore. Quello che è importante è che, tornando al test comportamentale, i neuroni che fanno parte della traccia di memoria del contesto A diventano più eccitabili per un certo tempo, transientemente. Ecco che, se in quel periodo di tempo il topino viene esposto a un altro contesto, l’ambiente B, questi neuroni hanno un vantaggio rispetto ad altri di contribuire alla traccia di memoria del secondo contesto e questo determina la sovrapponibilità dei due insiemi di neuroni che avvia il linking della memoria. La sovrapponibilità delle tracce determina il fatto che un ricordo ne richiami un altro".

Quale dunque l’azione del CCR5? “L’aumento ritardato della espressione del CCR5 nei neuroni della traccia di memoria del contesto A ne diminuisce l'eccitabilità e quindi questo fa diminuire la sovrapposizione delle tracce cancellando il collegamento tra i ricordi. Questo studio spiega il meccanismo molecolare del timing, cioè ci dice perché la sovrapponibilità dura cinque ore e non di più. Dopo quelle cinque ore comincia ad aumentare l'espressione del CCR5. Il collegamento tra le memorie dura solo un certo tempo, breve appunto. Ha senso che le memorie vengano collegate entro breve termine, perché in effetti collegano fatti che hanno rilevanza. Presumibilmente le memorie rilevanti sono quelle più vicine”.

Lo studio introduce infine la possibilità di sperimentare un farmaco anti-HIV per contrastare la perdita di memoria e preservare il collegamento tra i ricordi. “Sempre partendo dai topi di mezza età, si è dimostrato che, con l’invecchiamento, la memoria dei singoli episodi resta immutata, ma si perde il collegamento tra episodi vicini. In questo studio i ricercatori riportano che nei topi di mezza età l’espressione di CCR5 è aumentata nei neuroni e che l’inibizione di CCR5 migliora il deficit di collegamento delle memorie vicine. Ora quel farmaco anti-HIV, che inibisce proprio questo recettore il quale, ripetiamolo, chiude il collegamento facendo diminuire l’eccitabilità dei neuroni, di fatto potrebbe migliorare le cose ripristinando la capacità di collegamento delle memorie. Viene quindi ipotizzato che tale farmaco potrebbe migliorare la memoria nelle persone anziane”.